Der hochsensible Theodore (Joaquin Phoenix) lebt davon, anrührende persönliche Briefe für andere Menschen zu verfassen. Seine gescheiterte langjährige Beziehung hat ihm das Herz gebrochen - umso aufgeschlossener reagiert er auf sein neues Betriebssystem, das ihm als intuitive, eigenständige Persönlichkeit angepriesen wird. Als Theodore das System startet, lässt er sich von "Samanthas" freundlicher Stimme (Scarlett Johansson) bezaubern, denn sie stellt sich mit viel Verständnis, Sensibilität und erstaunlichem Humor auf ihn ein. Samanthas und Theodores Bedürfnisse und Sehnsüchte ergänzen sich, entwickeln sich weiter, ihre Freundschaft wird intensiver - bis sie sich schließlich ineinander verlieben.